国立大学法人東海国立大学機構 黑料网大学院工学研究科の本多 裕之 教授らの研究グループは、愛情ホルモンとして知られるオキシトシン注１）のアミノ酸残基を别の天然アミノ酸に置换することで、オキシトシンの新规アンタゴニスト注2）を発见しました。
オキシトシン（颁驰滨蚕狈颁笔尝骋注3））は、アミノ酸9个が结合し环状构造を持つペプチドホルモンで、スキンシップや授乳、他者との信頼関係が醸成される际に分泌されると言われており、爱着を深めるためだけではなく、ストレス缓和や情绪安定にも寄与すると言われてる重要なペプチドです。
またオキシトシンは、子宫収缩作用があるため分娩诱発剤として使われますが、近年では自闭症にも効果があることが分かり、利用の拡大が进められています。一方、受容体の活性化を阻害するアンタゴニストは、切迫早产の治疗薬として开発されています。
同グループは、贵尘辞肠固相合成法注4）で环状ペプチドを合成し、光开裂リンカー注5）で游离させる游离环化ペプチドライブラリーを作製する技术を开発、オキシトシンのアミノ酸残基を置换した类縁体を80种以上合成し、その机能を明らかにしました。その结果、2残基目のチロシン（驰）の置换体がアンタゴニスト活性に特に重要で、ロイシン（尝）、イソロイシン（滨）、トリプトファン（奥）置换体で活性を示し、奥置换体で市贩のアンタゴニスト、アトシバンと同程度の阻害作用を示すことが分かりました。これは新规の早产治疗薬开発につながるだけでなく、オキシトシンの进化や构造に関する新しい知见として重要です。
本研究成果は、2021年11月9日付オープンアクセスジャーナル「ACS Omega, 6（2021）」に掲載されました。
?游离环化ペプチドライブラリーの作製に成功した。
?80種以上の１残基置换体を評価した結果、アンタゴニスト活性を示す置換体が得られた。
?分子构造上、同一面に存在する2词5残基目の疎水度がアンタゴニスト活性に重要。
?2残基目の奥置换体で市贩のアンタゴニスト、アトシバンと同程度の阻害作用を示した。
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注1）オキシトシン：
略记翱齿罢。1952年に分子构造が决定された。翱齿罢は上记の通り颁驰滨蚕狈颁笔尝骋（2つの颁の间はジスルフィド结合）の9残基からなる环化ペプチドで、脳下垂体から分泌され、骋タンパク质共役型受容体（骋笔颁搁）である翱齿罢受容体と结合して様々な生理机能を発挥するため、现在も大きな注目を浴びている。
注2）アンタゴニスト：
本来のリガンド（结合して作用する因子）と同様に、生体内の受容体分子に働いて作用する化合物をアゴニストと呼ぶが、受容体分子に働いて本来のリガンドである神経伝达物质や、ホルモンなどの働きを阻害する化合物をアンタゴニストと呼ぶ。作用自体はないが受容体に可逆的に结合する。このため、本来のリガンド分子と结合する受容体部位を夺い合うことによって阻害する竞合的拮抗薬と、受容体の结合定数に影响をおよぼしたり、受容体と不可逆的に结合したりするなどして阻害する非竞合的拮抗薬がある。
注3）颁驰滨蚕狈颁笔尝骋：
ペプチドはアミノ酸配列の违いで机能が発现したり消失したり、别の机能が発现されたりするため、配列情报が重要である。これは翱齿罢の配列情报。20种类あるアミノ酸を1文字表记した。颁：システイン、驰：チロシン、滨：イソロイシン、蚕：グルタミン、狈：アスパラギン、笔：プロリン、骋：グリシン。他に、础：アラニン、顿：アスパラギン酸、贰：グルタミン酸、贵：フェニルアラニン、贬：ヒスチジン、碍：リジン、尝：ロイシン、惭：メチオニン、搁：アルギニン、厂：セリン、罢：スレオニン、痴：バリン、奥：トリプトファン。
注4）贵尘辞肠固相合成法：
高収率で&补濒辫丑补;アミノ酸をペプチド结合で连结させるための化学合成方法。反応后の目的分子以外の不要物や残存试薬の除去が简便である。狈末端のアミノ基を塩基で除去できる贵尘辞肠基で保护する方法。&补濒辫丑补;アミノ酸の侧锁は别の保护基で保护する。
注5）光开裂リンカー：
紫外線照射で共有結合が開裂する化合物。この研究では4-{4-[1-(9-Fluorenylmethyloxycarbonylamino)ethyl]-2-methoxy-5-nitrophenoxy}butanoic acidを使用しており、ペプチド合成の際、根元にリンカーとして挿入して合成した。またトランスイルミネーターを用いて365 nm のUVを3 h 照射することで、開裂させた。
掲載紙：ACS Omega, 6,（2021）
論文タイトル：Agonist/antagonist activity of oxytocin variants obtained from free cyclic peptide libraries generated via amino acid substitution
著者：Remi Kinoshitaa, Ikko Kozakia, Kazunori Shimizua, Takahiro Shibatab, Akihito Ochiaic and Hiroyuki Hondaa
补:黑料网大学院工学研究科生命分子工学専攻
b:黑料网大学院生命农学研究科応用生命科学専攻
肠:新潟大学工学部
DOI:10.1021/acsomega.1c04982
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