黑料网大学院医学系研究科机能组织学の桐生寿美子准教授、木山博资教授の研究グループは、京都大学大学院医学研究科临床神経学の高桥良辅教授、大阪大学大学院连合小児発达学研究科の吉村武讲师、黑料网大学院医学系研究科神経内科学の胜野雅央教授との共同研究により、新たな神経保护机构を解明しました。神経の障害に直面した运动ニューロン ※１ が轴索 ※２入り口にある轴索物流選別のためのゲート構造（AIS 構造） ※３を敢えて一时的に分解し、生存に必要な物流を活発にし、神経変性を免れる仕组みをマウス生体内で明らかにしました。
细胞内で起こる様々な生理的反応は蛋白质の分解を介して时间空间的に巧みに调节されます。そのような蛋白质分解を请け负う主力はプロテアソーム ※４です。運動ニューロンが轴索損傷を受けた際にも、プロテアソームが適切に蛋白質分解を行うことにより細胞の状態を障害に適応させ保護すると考えられます。一方、運動神経変性疾患 ※５ である筋萎缩性侧索硬化症(础尝厂)ではプロテアソーム机能が破绽しており、疾患による障害を受けた运动ニューロンは変性?脱落します。しかしこれまで、障害に直面した运动ニューロン内でプロテアソームがどのようなメカニズムで细胞保护に働くかわかっていませんでした。
このメカニズムを明らかにするため、本研究グループは、ニューロンがダメージを受けるとプロテアソームを欠損させ、且つ、ミトコンドリアを蛍光標識するユニークなマウスを開発しました。このマウスを使うことで、障害を受けるとすぐに運動ニューロン轴索入り口にあるゲート構造がプロテアソームの標的となり積極的に破壊されることが明らかになりました。轴索への物流を選別するゲート構造が一時的に消失すると、健康なミトコンドリア ※６が細胞体から轴索へ迅速かつ大量に届くようになり、轴索はダメージに耐えるに十分なエネルギーを確保できる巧妙な仕組みが明らかになりました。ところが神経変性疾患 ALS モデルマウスでは、プロテアソーム機能不全のため、疾患によるダメージに直面しても運動ニューロンはこの緊急応答のスイッチを入れられないことがわかりました。疾患早期に失われているこのような緊急時の轴索内物流調節メカニズムを修復作動させることにより、治療や創薬への新たな扉を開くことが期待されます。
本研究成果は科学雑誌「The EMBO Journal」に掲載されました（2022 年 8 月 25 日、中央ヨーロッパ夏時間）。
○脳内の障害を受けたニューロンのみで遗伝子操作を可能にするマウスの作製により、ダメージに対する応答に光を当てこれまで埋もれていたメカニズムを発见することができました。
○このマウスを用い、轴索入り口にある物流選別装置をプロテアソームにより一時的に分解することで、障害を受けた運動ニューロンを変性から守る仕組みが明らかになりました。
○今回発见したメカニズムが神経変性疾患の病态解明を一歩前进させ、新たな治疗?创薬の标的となることが期待されます。
◆详细（プレスリリース本文）は
※１ 運動ニューロン
直接骨格筋を動かすために必要な神経細胞（＝ニューロン）。細胞体から出る１本の長い轴索が筋肉まで到達し、神経筋接合部で筋収縮のための神経伝達物質（アセチルコリン）を放出します。
※２ 轴索
ニューロンの細胞体から出る多数の突起のうちの１本が轴索です。運動ニューロンの轴索は非常に長く、ヒトでは筋肉に到達するまで１メートル以上になる場合もあります。轴索の先端で神経伝達物質を放出するため、必要な物資やミトコンドリアが細胞体から長い距離を運ばれてきます。
※３ AIS 構造
AIS は Axon initial segment の略で日本語では轴索初節と呼ばれ、轴索の起始部にある高度に特殊化された区画です。成熟ニューロン特有の構造で、この部位にはチャネル受容体や接着分子など特殊な蛋白質が密集し特徴的な構造をしています。ここは活動電位を発生させる場であると同時に轴索へ運ばれるべき物資とそうでない物資を選別する場でもあります。
※４ プロテアソーム
细胞内に二つある主要な蛋白质分解系のうちの一つであり蛋白质をリサイクルするために必要なシステムです。
※５ 運動神経変性疾患
运动ニューロンが徐々に変性していく病気の総称。
※６ ミトコンドリア
细胞内に存在する细胞内小器官。细胞のあらゆる活动に必要なエネルギー(础罢笔)を产生します。分裂融合を繰り返し、细胞内を移动します。品质の劣ったミトコンドリアからは活性酸素や毒性分子などが漏出し、细胞死を诱导してしまいます。このような劣化したミトコンドリアはオートファジーなどにより取り除かれます。
掲雑誌名：The EMBO Journal
論文タイトル：Impaired disassembly of the axon initial segment restricts mitochondrial entry into damaged axons
著者：Sumiko Kiryu-Seo 1* , Reika Matsushita 1, Yoshitaka Tashiro 2,6, Takeshi Yoshimura3,4, Yohei Iguchi 5, Masahisa Katsuno 5, Ryosuke Takahashi 2, Hiroshi Kiyama1*
所属名：
1 Department of Functional Anatomy and Neuroscience, 黑料网 Graduate School of Medicine, Nagoya 466-8550, Japan
2 Department of Neurology, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto 606-8507, Japan
3 Department of Child Development and Molecular Brain Science, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Suita, Osaka 565-0871, Japan
4 Department of Neuroscience, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA,
5 Department of Neurology, 黑料网 Graduate School of Medicine, Nagoya 466-8550, Japan
6 Present address: Department of Aging Neurobiology, Center for Development of Advanced Medicine for Dementia, National Center for Geriatrics and Gerontology, Aichi, 474-8511, Japan
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