黑料网

国立大学法人東海国立大学機構 黑料网大学院工学研究科の石原 一彰 教授、波多野 学 准教授（研究当時、現：神戸薬科大学教授）、山下 賢二 博士後期課程学生（研究当時、現：静岡県立大学助教）、多畑 勇志 博士前期課程学生、山川 勝也 博士後期課程学生（研究当時）、望月 拓哉 博士後期課程学生（研究当時）、松井 開 博士後期課程学生らの研究グループは、リチウムアセチリドのケトンへのエナンチオ选択的付加反応に有効なキラル大环状ジリチウム(滨)塩触媒の开発に成功しました。
この触媒の最大の特徴である大环状骨格は、酵素に匹敌する基质包接効果を発现し、ジリチウム塩触媒やリチウム反応剤の会合による反応性低下を抑制しました。その结果、环のサイズに适合したケトンを选択的に活性化し、反応性の低いケトンへの不斉アルキニル付加反応を制御することで、従来の合成法では得难い光学活性第叁级プロパルギルアルコールを5～30分以内に合成しました。得られた光学活性第叁级プロパルギルアルコールは、光学活性四置换アレンや光学活复素环などの多様な化学変换が可能です。例として、尿失禁?频尿治疗剤であるオキシブチニンのグラムスケールでの形式的全合成を达成しました。本合成技术により、付加価値の高い复雑な骨格を持つキラル医薬品探索研究の推进が期待されます。
本研究成果は、2023年11月4日付アメリカ化学会誌「Journal of the American Chemical Society」のオンライン版に掲載されました。

【ポイント】

?金属元素の中で最も原子番号の小さいリチウムの特性を活かしたキラル^注1）大环状^注2）ジリチウム(滨)塩触媒を开発した。
?本触媒の大环状骨格が基質と反応剤を包接することで、反応性の低いケトンへの不斉^注3）アルキニル付加反応^注4）がわずか5～30分以内で完结した。
?本触媒は酵素に匹敌するほど高度に化合物を识别し、复数の化合物の存在下でも、触媒ポケットのサイズに适合する（包接する）化合物を选択的に反応させることができた。
?频尿治疗剤オキシブチニン^注5）のグラム规模での形式的全合成^注6）を达成した。
?得られる光学活性第叁级^注7）プロパルギルアルコール^注8）は、四置换アレン^注9）や复素环などの多様な化学変换が可能であり、医薬品探索研究の推进が期待できる。

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【用语説明】

注1）キラル：
镜像と重ね合わすことができない関係。
注2）大环状：
原子が大きな环を形成している化合物の総称で、一般には12员环以上のものをいう。
注3）不斉：
分子などが立体构造に対称性を欠く现象。
注4）アルキニル付加反応：
アルキニル基(-颁&别辩耻颈惫;颁搁)を付加する反応。
注5）オキシブチニン：
オキシブチニン（翱虫测产耻迟测苍颈苍）は、ジトロパン（顿颈迟谤辞辫补苍）などの商品名で贩売されている过活动膀胱の治疗に用いられる医薬品。
注6)形式的全合成：
今回のように、標的化合物の全合成を最後まで独創的な方法で達成したのではなく、既知化合物の合成までを達成し、既知化合物から標的化合物までの合成は文献に従い全合成できることを示す場合、これを形式的全合成と呼ぶ。今回、文献「Masumoto, S.; Suzuki, M.; Kanai, M.; Shibasaki, M. A practical synthesis of (S)-oxybutynin. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8647－8651」に従い、形式全合成を达成した。

注7）第叁级：
ヒドロキシ基（-OH）が結合した炭素に付いている炭素の数が3であるアルコールの級数といい、3個の場合は第叁级アルコールという。
注8）プロパルギルアルコール：
アルキンを含む最も単纯なアルコールである2-プロピン-1-オールとその诱导体。
注9）アレン：
隣接する2つの炭素原子の両方と二重结合する炭素原子を含む、搁¹R²C=C=CR³R⁴で表わされる化合物。

【论文情报】

雑誌名：米国化学会誌（Journal of the American Chemical Society）
論文タイトル：Chiral Macrocyclic Catalysts for the Enantioselective Addition of Lithium Acetylides to Ketones
著者：山下 賢二（当時、名大院生、現、静岡県大助教）、多畑 勇志（当時、名大院生）、山川 勝也（当時、名大院生）、望月 拓哉（当時、名大院生）、松井 開（名大院生）、波多野 学（当時、名大准教授、現、神戸薬大教授）、石原 一彰（名大教授）
DOI: 10.1021/jacs.3c08905
URL:

【研究代表者】

【関连情报】