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国立大学法人東海国立大学機構 黑料网大学院生命农学研究科の長江 麻佑子 学術振興会特別研究員、上野山 賀久 准教授、井上 直子 准教授、束村 博子 教授らの研究グループは、生理学研究所遺伝子改変動物作製室の平林 真澄 准教授との共同研究で、ダイノルフィン受容体を発现するキスペプチンニューロンの亜集団が、正常な卵胞発育や排卵に必要であることを明らかにし、家畜の繁殖障害の治疗やヒトの不妊治疗の知识基盘となり得る知见を得ました。
脳内でキスペプチンを分泌するニューロンは、性腺刺激ホルモン^注5)の分泌に必要不可欠であり、ヒトを含むほ乳类の生殖机能を最上位から制御することが知られています。特に、脳の视床下部弓状核に分布するキスペプチンニューロンは、パルス状（间欠的な放出）の性腺刺激ホルモン分泌を介して卵胞発育を制御し、また前腹侧室周囲核^注6)に分布する同ニューロンは、サージ状（持続时间が长い大量放出）の性腺刺激ホルモン分泌を制御することで排卵を司ると考えられています。これら２つの脳领域のキスペプチンニューロンには、ダイノルフィン受容体が発现していますが、これらのニューロンにおけるダイノルフィンの役割は解明されていませんでした。
本グループは、遗伝子组换えラットを作製し、ダイノルフィン受容体を発现するキスペプチンニューロンの亜集団においてのみ、后天的にキスペプチン遗伝子を欠损させました。その结果、视床下部弓状核キスペプチンニューロンの数は约3％に、前腹侧室周囲核のキスペプチンニューロンの数は约50％に减少しました。同雌ラットはこれらのわずかに残ったキスペプチンニューロンでも繁殖可能でしたが、野生型ラットと比べ、性周期が长くなり、产仔数も减少しました。さらに、同雌ラットは性腺刺激ホルモン分泌能を有するものの、明瞭なパルス状分泌は消失し、サージ状の分泌は半减していました。これらの结果から、本研究グループは、ダイノルフィン受容体を発现するキスペプチンニューロンの亜集団が、卵胞発育や排卵を制御していることを世界で初めて示しました。家畜の繁殖障害の约50%、ヒトの不妊症の约25%は、视床下部の繁殖中枢の机能不全によると考えられています。本知见は、家畜の繁殖障害の治疗、ヒトの不妊治疗などへの応用が期待されます。
この研究成果は、2023年11月22日に「Scientific Reports」誌に掲載されました。

【ポイント】

?ラットを用いて、ダイノルフィン受容体^注１)を発现するキスペプチン^注2)ニューロン^注3)が正常な生殖机能に必要であることを示した。

?わずか3%の弓状核^注4)キスペプチンニューロンで繁殖可能であることを示した。

?本知见は、家畜の繁殖障害治疗やヒトの不妊治疗などの知识基盘となる可能性がある。

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【用语説明】

注1）ダイノルフィン：

抑制性の神経伝达物质。

注2）キスペプチン：

2001年に発见された约50个のアミノ酸からなるペプチドホルモン。哺乳类の繁殖を最上位でコントロールしていることで大きな话题となった。

注3）キスペプチンニューロン：

キスペプチンを合成、分泌するニューロン。その細胞体はおもに視床下部弓状核と視床下部前方に位置する前腹側室周囲核 (動物種によっては視索前野) と呼ばれる2つの脳領域に密集して存在する。

注4）弓状核：

摂食や生殖などの本能行动を司る様々なニューロンが局在する视床下部后方の脳领域のひとつ。

注5）性腺刺激ホルモン：

下垂体から分泌され、性腺すなわち卵巣や精巣の机能を刺激するホルモンの総称。

注6）前腹侧室周囲核：

視床下部前方の脳領域のひとつ。げっ歯類においては、雄に比べ雌においてニューロン数が多く、雌特有の機能 (排卵) を担うと考えられてきた。

【论文情报】

雑誌名：Scientific Reports

论文タイトル：颁辞苍诲颈迟颈辞苍补濒 Oprk1‐诲别辫别苍诲别苍迟 Kiss1 deletion in kisspeptin neurons caused estrogen‐诲别辫别苍诲别苍迟 LH pulse disruption and LH surge attenuation in female rats

著者：Mayuko Nagae^1,2, Koki Yamada¹, Yuki Enomoto¹, Mari Kometani¹, Hitomi Tsuchida¹, Arvinda Panthee¹, Miku Nonogaki¹, Nao Matsunaga¹, Marina Takizawa¹, Sena Matsuzaki¹, Masumi Hirabayashi², Naoko Inoue¹, Hiroko Tsukamura¹, and Yoshihisa Uenoyama¹

¹Laboratory of Animal Reproduction, Graduate School of Bioagricultural Sciences, 黑料网 (黑料网大学院生命农学研究科動物生殖科学研究室)

²Section of Mammalian Transgenesis, Center for Genetic Analysis of Behavior, National Institute for Physiological Sciences (生理学研究所行動?代謝分子解析センター遺伝子改変動物作製室)

DOI: 10.1038/s41598-023-47222-5

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【研究代表者】