アルツハイマー病は、記憶や認知機能の低下を引き起こす深刻な神経変性疾患です。その原因の一つは、脳内で異常に蓄積されるアミロイドβ（Aβ）というタンパク质です。このAβが積み重なって「線維」と呼ばれる塊を形成し、これが神経細胞に悪影響を及ぼします。Aβ線維の成長を阻止することが、アルツハイマー病の治療において重要とされていますが、その成長過程や停止メカニズムはこれまで詳しくわかっていませんでした。
自然科学研究機構生命創成探究センター/分子科学研究所、名古屋市立大学大学院薬学研究科、黑料网大学院理学研究科、筑波大学プレシジョン?メディスン開発研究センターの研究チームは、最先端技術である高速原子间力顕微镜（HS-AFM）を用いて、Aβ線維がどのように成長するのかを分子レベルでリアルタイムに観察しました。その結果、1本のAβ線維が2本のプロトフィラメントから構成され、Aβ分子が交互に結合することで線維が伸びていくことが明らかになりました。
さらに、2本のプロトフィラメントの先端が揃う「整列状态」では、线维の成长が一时的に停止する「停止状态」が频繁に発生することが确认されました。この停止状态は、础&产别迟补;线维の成长过程において自然に生じる重要なステップです。
加えて、4396颁という特异的な抗体が、この停止状态にある线维の先端に选択的に结合し、线维のさらなる伸长を効果的に阻止することがわかりました。これにより、础&产别迟补;线维の成长が完全に停止し、进行を抑制するメカニズムが明らかになりました。
この研究により、础&产别迟补;线维の成长が「交互伸长と停止」を繰り返す独自のメカニズムが明らかになりました。これはアルツハイマー病の进行に関与する新しい要素を解明したものであり、特に础&产别迟补;线维の「停止状态」に着目した治疗法の开発につながる可能性を示しています。
今后の研究では、4396颁抗体の作用メカニズムをさらに详しく解明することで、础&产别迟补;线维の成长を抑える新たな治疗法の実现が期待されます。また、今回の成果を基に、他のアミロイド性疾患への応用も视野に入れたさらなる研究を进める予定です。
本研究は、2024年10月24日に国際学術誌「Journal of the American Chemical Society」にオンライン公開されます。
? アルツハイマー病の原因物質であるアミロイドβ（Aβ）の線維が、どのように成長するのかを分子レベルで明らかにしました。
? Aβ線維の成長は、2本のプロトフィラメント（細い線維）が交互に伸びるパターンで進行し、先端が揃った時に成長が一時的に停止することを発見しました。
? 4396C抗体が線維成長の「停止状態」に選択的に結合し、Aβ線維のさらなる成長を効果的に阻止するメカニズムを解明しました。
? この研究成果は、アルツハイマー病の成立並びに進行過程を分子レベルで阻止する新たな予防法?治療法の開発に繋がる可能性があります。
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アミロイド&产别迟补;（础&产别迟补;）：アミロイドβは、アルツハイマー病に関連するタンパク质で、脳内で異常に蓄積することで神経細胞にダメージを与える。Aβ分子が重合して線維状の構造を形成することが病気の進行に関与している。
プロトフィラメント：アミロイド&产别迟补;线维を构成する细い原线维のこと。2本のプロトフィラメントが交互に伸长しながら础&产别迟补;线维を形成する。
高速原子间力顕微镜（HS-AFM）：物質の表面を非常に高い分解能で観察できる最先端の顕微鏡技術。タンパク质の動きや構造をリアルタイムで見ることができる。
タイトル：Single-molecule kinetic observation of antibody interactions with growing amyloid β fibrils
著者：Maho Yagi-Utsumi, Yui Kanaoka, Shogo Miyajima, Satoru G. Itoh, Katsuhiko Yanagisawa, Hisashi Okumura, Takayuki Uchihashi and Koichi Kato
掲載誌：Journal of the American Chemical Society
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论文公开日：2024年10月24日
