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国立大学法人東海国立大学機構 黑料网 环境医学研究所の橋本慶 大学院生、渡邊征爾講師、山中宏二 教授、同 岐阜大学 科学研究基盤センター 神志那弘明 特別協力研究員 兼KyotoAR 動物高度医療センター センター長 、慶應義塾大学 理工学部 古川良明 教授らの共同研究グループは、イヌの変性性脊髄症（DM）^（※1）における原因タンパク質 SOD1 の種特異的な凝集メカニズムを解明しました。DM では、SOD1 タンパク質の 40 番目のグルタミン酸がリシンに変化する E40K 変異により、SOD1 タンパク質の異常な凝集が引き起こされて脊髄の運動神経細胞が傷害されると考えられています。一方、ヒトの神経難病である筋萎縮性側索硬化症（ALS）^（※2）においても SOD1 タンパク質の異常な凝集によって運動神経細胞が傷害されますが、E40K 変異はヒト SOD1 には全く影響せず、E40K 変異によるイヌ SOD1 の凝集は種特異的なものであることが示唆されています。そこで、本研究グループでは E40K 変異によるイヌ SOD1 の種特異的な凝集のメカニズムを解明することを目的に研究を行い、イヌ SOD1 がもともと、タンパク質中心部の疎水性が高い領域に「隙間」があるためにヒト SOD1 よりも不安定で凝集しやすいことを発見しました。また、この「隙間」の有無を操作することによって、E40K 変異による種特異的な SOD1 タンパク質の凝集を再現することにも成功しました。このことから、中心部の「隙間」に伴うイヌSOD1 固有の脆弱性が E40K 変異に伴う種特異的な凝集の要因になっていることが明らかとなりました。本研究成果は、今後 DM に対する新規治療法の開発につながることが期待されます。
本研究成果は 2023 年 5 月 6 日付で米科学誌 Journal of Biological Chemistry にオンライン掲载されました。

【ポイント】

○ イヌの変性性脊髄症（DM）の原因と考えられる E40K 変異はイヌ SOD1 を種特異的に凝集させますが、その分子メカニズムは不明なままでした。
○ SOD1 タンパク質の 117 番目のアミノ酸残基をイヌ型（メチオニン）またはヒト型（ロイシン）にすることで、E40K 変異の種特異的な凝集が再現されることを発見しました。
○ X 線結晶構造解析の結果、117 番目のアミノ酸残基がイヌ型（メチオニン）の場合、中心部の疎水性が高い領域に「隙間」が生じて、SOD1 タンパク質が E40K 変異に対して脆弱になることが判明しました。
○ 以上の結果から、中心部の「隙間」に伴うイヌ SOD1 固有の脆弱性が種特異的な凝集の基盤となっていることが明らかになりました。

◆详细（プレスリリース本文）は

【用语説明】

※1 変性性脊髄症（Degenerative Myelopathy; DM）
脊髄の運動神経細胞が変性、脱落することで、後肢を中心として全身に進行性の麻痺や筋萎縮を生じる、ヒト ALS に類似した難病で、イヌのウェルシュ?コーギー?ペンブローク、ボクサー、ジャーマン?シェパードなどに多い。ヒトの遺伝性 ALS の原因にもなっている SOD1 遺伝子上の変異が原因である。E40K 変異が最も多いが、一部に 18 番目のトレオニンがセリンに変異する T18S 変異も報告されている。

※2 筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS）
脊髄および脳の運動神経細胞に細胞死がおこる神経難病。遺伝的な背景をもたない孤発例が全体の約 9 割を占めるが、残りの 1 割は遺伝性に発症する。SOD1 遺伝子上の変異は、遺伝性 ALS の中でも約 2 割を占め、また本邦では最も多く、これまでに 100 以上の原因変異が同定されている。

【论文情报】

掲雑誌名：Journal of Biological Chemistry
論文タイトル：Intrinsic structural vulnerability in the hydrophobic core induces species-specific aggregation of canine SOD1 with degenerative myelopathy–linked E40K mutation
着者?所属：
Kei Hashimoto^{1, 2}, Seiji Watanabe^{1, 2}, Masato Akutsu³, Norifumi Muraki³, Hiroaki Kamishina^{4, 5}, Yoshiaki Furukawa³, Koji Yamanaka^{1, 2, 6, 7
1}Department of Neuroscience and Pathobiology, Research Institute of Environmental Medicine, 黑料网, Nagoya, Aichi, Japan
²Department of Neuroscience and Pathobiology, 黑料网 Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi, Japan
³Department of Chemistry, Keio University, Yokohama, Kanagawa, Japan
⁴Life Science Research Center, Gifu University, Gifu, Japan
⁵Kyoto AR Advanced Veterinary Medical Center, Kyoto, Japan
⁶Institute for Glyco-core Research (iGCORE), 黑料网, Aichi, Japan
⁷Center for One Medicine Innovative Translational Research (COMIT), Gifu University Institute for Advanced Study, Gifu, Japan

顿翱滨：

English ver.

【研究代表者】