国立大学法人東海国立大学機構 黑料网细胞生理学研究センターの阿部 一啓 准教授、大学院创薬科学研究科の横島 聡 教授らの研究グループは、株式会社理論創薬研究所の吉森 篤史 博士、株式会社インテージヘルスケア、大型放射光施設SPring-8との共同研究で、AI、有机化学、構造生物学を活用し、胃酸抑制剤の候補となる新しい化合物の創生に成功しました。
胃酸抑制剤は、胃溃疡や逆流性食道炎の治疗薬、ピロリ菌除菌の併用薬などとして用いられ、大きな市场规模を有します。研究グループは、胃酸抑制剤のドラッグターゲット（薬が结合する体内の标的）である「胃プロトンポンプ」の立体构造に基づきAI創薬プラットフォーム「Deep Quartet(ディープカルテット)」注1）を用いて、新たな化学骨格を持つ薬剤候补化合物をデザインしました。それらを化学合成注2）し、クライオ电子顕微镜注3)によって化合物の结合状态を解析、より结合しやすくなるよう人の判断で改良しました。最终的にいくつかの既存薬を上回るプロトンポンプ阻害活性を持つ胃酸抑制剤候补化合物の创生に成功しました。
胃プロトンポンプの构造に基づいた候补化合物の创生は世界初であり、新たな胃酸抑制剤の开発へと繋がる可能性があります。また、本研究が示した、タンパク质の构造と人工知能を活用した、あたらしい化学骨格を生成する枠组みは、胃酸抑制剤だけではなく、他のドラッグターゲットに対する新规薬剤开発への応用が期待できます。
本研究成果は、2023年9月19日付オンライン科学雑誌「Communications Biology」に掲載されました。
?人工知能（础滨）で胃酸抑制剤の候补となる新しい化合物をデザイン。
?电子顕微镜で化合物の结合状态を「视」て改良。
?いくつかの既存薬を上回る阻害活性を达成。
?「AI×化学×电子顕微镜」の融合は、他のターゲットに対する創薬への応用も期待。
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注1） 「Deep Quartet」：
株式会社インテージヘルスケアと株式会社理論創薬研究所、株式会社アフィニティサイエンスが 3 社連携で開発?提供するAI 創薬プラットフォーム。「Deep Quartet」は、深層強化学習の技術である(1)Deep reinforcement learning、ファーマコフォアモデルを用いるソフトウェア(2)LigandScout、網羅的なターゲット予測を可能とする機械学習ベースの技術(3)CzeekS を組み合わせた一連のフローであり、ここに (4)メディシナルケミスト(有機合成化学者）の知見を加えることで、Quartet（四重奏）による AI 創薬プラットフォームを実現している。
注2） 化学合成：
化学反応を用いて目的とする分子をつくること。本研究では目的とする分子の基本骨格が炭素で构成されている有机化合物であり、有机反応を用いて分子を构筑している。
注3）クライオ电子顕微镜：
クライオ电子顕微镜とは、タンパク質などの生体試料を液体窒素温度（-196℃）で観察できる特殊な电子顕微镜を指す（クライオ＝低温という意味）。このクライオ电子顕微镜を使った単粒子解析（Cryo-EM）では、まず精製したタンパク質を薄い氷の中に閉じ込めて画像を撮影する。画像には、いろいろな方向を向いたタンパク質が映っているが、一つ一つの粒子はノイズが多く、はっきりとした形がわからない。そこで、コンピューター上で同じ方向を向いている粒子を重ね合わせ、様々な角度から逆投影することで、数十万粒子の画像から立体構造を構築する。この方法によって高い解像度でタンパク質の立体構造が得られる。この方法の開発に貢献した3名の研究者が、2017年にノーベル化学賞を受賞した。COVID-19のスパイクタンパクをはじめ、様々なタンパク質の構造に基づいた創薬研究にも世界的に広く利用されている。
雑誌名：Communications Biology
論文タイトル：Deep learning driven de novo drug design based on gastric proton pump structure
着者：*Abe K, Ozako M, Inukai M, Matsuyuki Y, Kitayama S, Kanai C, Nagai C, Gopalasingam CC, Gerle C, Shigematsu H, Umekubo N, *Yokoshima S & *Yoshimori A （＊は責任著者、下線は本学関係者）
DOI: 10.1038/s42003-023-05334-8
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