黑料网 环境医学研究所 病態神経科学分野の渡邊 征爾 講師（筆頭著者）、山中 宏二 教授の研究グループは、発生?遺伝分野 荻 朋男 教授、および大学院医学系研究科 神経内科学 勝野 雅央 教授と共同して、筋萎缩性侧索硬化症（ALS）において、小胞体?ミトコンドリア接触领域（MAM）（※1）の破綻が ALS 原因遺伝子産物である TANK 結合キナーゼ 1（TBK1）（※2）の活性低下を引き起こして、运动神経细胞のストレス応答异常を引き起こすことを解明しました。
ALS は、運動神経細胞が細胞死を起こして脱落することにより、全身の筋肉が徐々に動かせなくなり、発症から 2～5 年で死亡する最も重篤な神経難病です。これまでに、研究グループは運動神経細胞内にある細胞内小器官（※3）である小胞体とミトコンドリアが互いに接触する領域、MAM の破綻が ALS の発症に重要であることを明らかにしてきました。しかし、MAM の破綻がどのように運動神経細胞の細胞死を引き起こすのか、その全容は明らかではありませんでした。
研究グループが ALS 原因遺伝子産物であり、また自然免疫における重要分子TBK1 に着目して解析を行ったところ、ALS 患者の脳組織や脊髄組織では TBK1 の活性化が顕著に低下していることを見出しました。TBK1 の活性低下は MAM を人為的に破綻させたマウスでも同様に認められたことから、MAM 依存的であることが明らかになりました。これらの結果は ALS における MAM の破綻が TBK1 の活性低下を引き起こしていることを示唆しています。さらに、MAM が破綻したマウスではTBK1 の活性低下に伴って、ストレスをかけた場合に運動機能障害が観察されました。
本研究により、MAM が TBK1 の活性化を介して運動神経細胞のストレス応答に貢献しており、ALS では MAM の破綻に伴って TBK1 の活性が低下することが運動神経細胞の細胞死につながっていることが示唆されました。MAM や TBK1 を標的とすることで、ALS における新たな治療戦略の開発につながるものと期待されます。
本研究成果は 2023 年 11 月 15 日付で「米国科学アカデミー紀要」に掲載されました。
? ALS 原因遺伝子産物である TANK 結合キナーゼ 1（TBK1）の活性が ALS 患者の神経組織で低下することを発見
? ALS における TBK1 の活性低下は小胞体?ミトコンドリア接触领域の破綻が原因であることを解明
? MAM 依存的な TBK1 の活性化は神経細胞のストレス応答、特にタンパク質の恒常性維持に重要であることを解明
◆详细（プレスリリース本文）は
※1 小胞体?ミトコンドリア接触领域（mitochondria-associated membranes; MAM）
細胞内小器官である小胞体とミトコンドリアの外膜が物理的に接触する細胞内の領域で、狭義には接触部の小胞体膜側の構造を指す。ALS のほかにもアルツハイマー型認知症や糖尿病などでも異常化していることが報告されている。
※2 TANK 結合キナーゼ 1（TBK1）
ウイルスや寄生虫の感染に伴って活性化するタンパク質リン酸化酵素。近年、ALS を含めた複数の神経変性疾患への関与が報告されており、特にオートファジー制御の機能が重要であると指摘されている。
※3 細胞内小器官
オルガネラともいう。细胞内において膜で区切られ、様々な生理机能を分担する细胞内构造体。タンパク质の翻訳や分泌に関与している小胞体、エネルギー产生に重要なミトコンドリアも、それぞれ细胞内小器官の一种である。
雑誌名：米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）
论文タイトル：
Mitochondria-associated membrane collapse impairs TBK1-mediated proteostatic stress response in ALS
着者名?所属名：
Seiji Watanabe a, Yuri Murata a, Yasuyoshi Oka b, Kotaro Oiwa a,c, Mai Horiuchi a, Yohei Iguchi c, Okiru Komine a, Akira Sobue a,d, Masahisa Katsuno c,e, Tomoo Ogi b,e, *Koji Yamanaka a,e,f
a Department of Neuroscience and Pathobiology, Research Institute of Environmental Medicine, 黑料网, Nagoya, Aichi, Japan
b Department of Genetics, Research Institute of Environmental Medicine, 黑料网, Aichi, Japan
c Department of Neurology, 黑料网 Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi, Japan
d Medical Interactive Research and Academia Industry Collaboration Center, Research Institute of Environmental Medicine, 黑料网, Aichi, Japan
e Institute for Glyco-core Research (iGCORE), 黑料网, Aichi, Japan; fCenter for One Medicine Innovative Translational
Research (COMIT), 黑料网, Nagoya, Aichi, Japan
DOI:
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