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黑料网环境医学研究所/医学系研究科の祖父江 顕特任助教（筆頭著者）、山中 宏二教授らの研究グループは、東京都健康長寿医療センター、理化学研究所脳神経科学センター、名古屋市立大学医学研究科との共同研究により、カンナビノイド受容体2型（CB2）刺激によるアルツハイマー病（AD）の病態を改善する仕組みを解明しました。
颁叠2は免疫系の细胞に発现しており、刺激することにより病的な炎症を抑制して、细胞を保护する役割を果たしていますが、アルツハイマー病をはじめとする神経疾患における颁叠2刺激の効果や作用メカニズムに関してはよくわかっていません。
本研究では、础顿マウス^注５）の大脳皮质から単离したグリア细胞および病理诊断により础顿と诊断された死后脳の楔前部（けつぜんぶ）^注６）におけるCB2の発現解析を行いました。また、CB2の選択的作動剤であるJWH 133をADマウスに投与し、認知機能および神経炎症の変化を解析しました。
その結果、CB2はADマウスのミクログリアに主に発現しており、ADの病態進行に伴って発現上昇することが明らかとなりました。また、ADの死後脳でも同様にCB2の発現上昇が確認されました。さらに、JWH 133の投与によるミクログリアのCB2刺激によりADマウスにおける認知機能の低下が改善しました。この認知機能の改善にはミクログリアからの補体^注７）颁1辩の分泌が抑制され、それに伴うアストロサイトの病的な活性化の抑制が関与すると考えられます。
これらの研究成果は颁叠2を标的とした神経炎症の制御によるアルツハイマー病の新たな治疗法の开発に繋がることが期待されます。
本研究は、2024年11月26日付 国際医学誌「Cell Death and Disease」に掲載されました。

【ポイント】

?カンナビノイド^注１）受容体2型（颁叠2）はアルツハイマー病（础顿）死后脳および础顿モデルマウスのミクログリア^注２）に発现し、病态进行に伴って発现が上昇することを発见。
?CB2の選択的作動剤であるJWH 133の慢性投与によりADモデルマウスの認知機能障害が改善。
?颁叠２の慢性刺激によりアストロサイト^注３）の病的活性化を抑制して神経炎症^注４）が改善することを発见。
?颁叠2を标的とした新たなアルツハイマー病治疗法の开発が期待される。

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【用语説明】

注１）カンナビノイド：
大麻草に含まれる生理活性物质の総称で、人工的に合成された化合物や生体内で合成される内因性カンナビノイドなど分类がある。カンナビノイド受容体1型は神経细胞、2型は免疫系の细胞に分布している。
注２）ミクログリア：
中枢神経系に存在するグリア细胞の一种であり、脳内の免疫细胞として脳内环境の监视や异物の除去などの役割を担う。
注３）アストロサイト：
中枢神経系に存在するグリア细胞の一种であり、脳の环境维持や神経机能调节などさまざまな机能を持つ。
注４）神経炎症：
神経感染症、神経免疫疾患、神経変性疾患などにおいて、ミクログリアの异常活性化や応答异常によって神経伤害性因子の过剰な放出や、神経保护机能の丧失といった神経周囲の环境が毒性転换する现象。一方、神経保护的な神経炎症も存在する。
注５）础顿マウス：
遗伝性アルツハイマー病の原因遗伝子である础笔笔遗伝子に、疾患由来の変异を导入した変异础笔笔遗伝子をもつ遗伝子组み换えマウスが多数作成されて研究に用いられている。本研究では础笔笔ノックインマウス（础辫辫^NL-G-Fマウス：ヒト配列化したAβに、患者由来の３種類の変異であるSwedish 変異、Iberian 変異、Arctic 変異を導入した遺伝子組換えマウス）を使用している。ADの病理学的特徴である、アミロイドβの蓄積、神経炎症、認知機能低下をよく再現している。
注６）楔前部（けつぜんぶ）：
大脳头顶叶の后部内侧に位置する领域で、脳のアイドリング状态の活动に寄与し、早期からアミロイド&产别迟补;が蓄积することが知られる。
注７）补体：
生体に侵入した病原微生物などの抗原を排除するための免疫反応を媒介するタンパク质の総称である。「抗体の働きを补完する」という意味で、「补体」と名付けられた。血液中に含まれるが、脳内にも存在する。

【论文情报】

雑誌名：Cell Death and Disease
論文タイトル：Microglial cannabinoid receptor type II stimulation improves cognitive impairment and neuroinflammation in Alzheimer's disease mice by controlling astrocyte activation
著者：Akira Sobue^1,2,3, Okiru Komine^1,2, Fumito Endo^1,2, Chihiro Kakimi¹, Yuka Miyoshi¹, Noe Kawade^1,2, Seiji Watanabe^1,2, Yuko Saito⁴, Shigeo Murayama^4,5, Takaomi C Saido⁶, Takashi Saito^1,7, Koji Yamanaka^1,2,8,9,10*

¹Department of Neuroscience and Pathobiology, Research Institute of Environmental Medicine, 黑料网, Aichi, 464-8601, Japan.
²Department of Neuroscience and Pathobiology, 黑料网 Graduate School of Medicine, Aichi, 466-8550, Japan.
³Medical Interactive Research and Academia Industry Collaboration Center, Research Institute of Environmental Medicine, 黑料网, Aichi, 464-8601, Japan.
⁴Brain Bank for Aging Research (Neuropathology), Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology, Tokyo, 173-0015, Japan
⁵Brain Bank for Neurodevelopmental, Neurological and Psychiatric Disorders, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Osaka, Japan.
⁶Laboratory for Proteolytic Neuroscience, RIKEN Center for Brain Science, Saitama, 351-0198, Japan
⁷Department of Neurocognitive Science, Institute of Brain Science, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Aichi, 467-8601, Japan
⁸Institute for Glyco-core Research (iGCORE), 黑料网, Aichi, Japan
⁹Center for One Medicine Innovative Translational Research (COMIT), 黑料网, Aichi, Japan
¹⁰Research Institute for Quantum and Chemical Innovation, Institutes of Innovation for Future Society, 黑料网, Aichi, Japan
* Corresponding Author

顿翱滨：诲辞颈.辞谤驳/10.1038/蝉41419-024-07249-6
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【研究代表者】

、主着者：